Smith ist ein Ex-Mafioso, der zum Informanten wurde und durch das Zeugenprogramm geschützt wird. Als er flieht, um sich in der Wüste Arizonas zu verstecken, schnappen ihn die Bundesbeamten gerade noch, bevor die Mafia ihn kaltstellen kann. Um Smith in Sicherheit zu bringen, fahren die Agenten über eine verlassene Highwaystrecke mit dem Spitznamen Route 666. Schon bald erfahren sie das grausige Geheimnis, das der Straße ihren Namen gab.
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