Mike Enslin (John Cusack) zieht aus, um das Fürchten zu lernen: Als Verfasser esoterischer Reiseführer testet er im Selbstversuch Spuk-Hotels und bewertet deren Gruselfaktor auf einer Totenkopf-Skala zwischen eins und zehn. Einen Geist hat er freilich noch nie angetroffen - bis eine mysteriöse Postkarte ihn vor einer New Yorker Luxusherberge warnt, deren Manager (Samuel L. Jackson) das berüchtigte Zimmer 1408, wo im Laufe der Jahre 56 Gäste eines mehr oder weniger natürlichen Todes starben, auf Teufel komm raus nicht vermieten will. Den zynischen Geisterjäger macht das natürlich nur umso neugieriger. Mike bezieht das Zimmer, in das selbst Handwerker sich nicht wagen, als die Klimaanlage ausfällt. Doch nicht nur die Temperatur spielt in 1408 verrückt: Plötzlich tauchen aus dem Nichts Schokotäfelchen auf dem Bett auf, das Toilettenpapier wird wie von Geisterhand gefaltet, der Radiowecker plärrt immer den gleichen Song - und der Fernseher sendet Bilder, die scheinbar direkt aus Mikes Unbewusstem stammen. Das eigentlich unspektakuläre Zimmer erweitert sich nach und nach zur geräumigen Vorhölle, in der eine böse Kraft den Gast zum Fenstersprung treibt. Der vermeintlich abgebrühte Fachmann für Gespenster stürzt in existenzielle Verzweiflung und muss sich seinen inneren Dämonen stellen.
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